Ανθρώπινη παρουσία στο νομό κατά τη νεολιθική περίοδο (6000-2600 π.Χ.) βεβαιώνεται από τις αρχαιολογικές μαρτυρίες στα σπήλαια του Ιδαίου Άντρου στον Ψηλορείτη, του Γερανίου στα δυτικά της πόλης του Ρεθύμνου και των Ελενών στο Αμάρι.

Για τα μινωικά χρόνια (2600-1100) τα αρχαιολογικά δεδομένα πληθαίνουν μια και η ανθρώπινη δραστηριότητα βεβαιώνεται συχνότερα τόσο στα σπήλαια όσο και σε μία σειρά οικιστικών εγκαταστάσεων που καλύπτουν όλη την έκταση του νομού και όλες τις φάσεις της μινωικής εποχής. Πρωτομινωικών χρόνων (2600-2000 π.Χ.) είναι το σπήλαιο Σεντόνη στα Ζωνιανά Μυλοποτάμου, οι θέσεις στο Χαμαλεύρι Ρεθύμνου, στο Αποδούλου Αμαρίου και στο Πυργί της Ελεύθερνας Μυλοποτάμου.

Η ανακτορική εγκατάσταση Μοναστηρακίου Αμαρίου, ο οικισμός στους Πέρα Γαληνούς Μυλοποτάμου, ο οικισμός Σταυρωμένου Ρεθύμνου και τα σπήλαια Μελιδονίου και Πατσού τοποθετούνται στα Μεσομινωικά χρόνια (2000-1600 π.Χ.). Τέλος το νεκροταφείο των Αρμένων, ο οικισμός στη Ζώμινθο Ανωγείων και ο λατρευτικός χώρος στη Φανταξοσπηλιάρα του Πρίνου χρονολογούνται στα Υστερομινωικά χρόνια (1600-1100 π.Χ.).

Στα γεωμετρικά και τα δαιδαλικά χρόνια (1100-620 π.Χ.) ακμάζουν σημαντικές πόλεις όπως η Ελεύθερνα και η Αξός (Όαξος) Μυλοποτάμου, ενώ σύγχρονος οικισμός υπήρχε στο Βρύσινα, στο οροπέδιο Ονυθέ. Οι ίδιες περιοχές συνεχίζουν την ανάπτυξή τους και στα αρχαϊκά χρόνια (620-500 π.Χ.) προσφέροντας έργα υψηλής καλλιτεχνικής αξίας.

Στα κλασικά (500 – 330 π.Χ.) και τα ελληνιστικά χρόνια (330-67 π.Χ.) θα πρέπει να άκμασε η αρχαία Ρίθυμνα, στη θέση του σημερινού Ρεθύμνου, όπως μαρτυρείται από μεταγενέστερες πηγές, ενώ οι άλλες μεγάλες πόλεις του νομού, η Ελεύθερνα, η Αξός, η Λάππα και η Σίβρυτος δε σταματούν να υπάρχουν τόσο κατά τα ελληνιστικά χρόνια όσο και κατά την ελληνορωμαϊκή περίοδο (67 π.Χ. – 323 μ.Χ.).

Κατά την πρώτη βυζαντινή περίοδο (330-824), με τη μεταφορά της πρωτεύουσας του Ρωμαϊκού κράτους στο Βυζάντιο και την ίδρυση της Κωνσταντινούπολης το 330 μ.Χ., η Κρήτη περιήλθε στο Ανατολικό ρωμαϊκό κράτος και αποτέλεσε ξεχωριστή επαρχία με διοικητή Βυζαντινό στρατηγό. Από εκεί και στο εξής άρχισε να εξαπλώνεται στο νησί ο χριστιανισμός και τον 8ο αι. μ. Χ η επισκοπή της Κρήτης περιήλθε στο Πατριαρχείο της Κωνσταντινούπολης.

Κατά τα παλαιοχριστιανικά και πρωτοβυζαντινά χρόνια ανεγέρθηκαν στο νησί πολλοί ναοί, αρκετούς από τους οποίους έχει φέρει στο φως η αρχαιολογική έρευνα. Από το 824 μ.Χ. έως το 961 μ.Χ. επικρατεί Αραβοκρατία στο νησί γεγονός που στο Ρέθυμνο επιβεβαιώνεται από ελάχιστες μαρτυρίες ανάμεσα στις οποίες και ορισμένα αραβικά νομίσματα που βρέθηκαν στο χωριό Γιαννούδη.

Στη δεύτερη Βυζαντινή περίοδο (961-1210) πραγματοποιείται όπως θα δούμε και παρακάτω η πρώτη οχύρωση της πόλης τους Ρεθύμνου και από το 1211 ξεκινά η μακρά και πολύ ενδιαφέρουσα περίοδος της Βενετοκρατίας τα σημάδια της οποίας σε όλα τα επίπεδα ανιχνεύονται άριστα στην περιοχή της πόλης του Ρεθύμνου.

Μετά την άλωση της Κωνσταντινούπολης το 1453 η θέση των Βενετών στην Ανατολή άρχισε να κλονίζεται. Στο Ρέθυμνο ήδη από το 1537/38 άρχισε να καταστρώνεται πρόγραμμα οχυρωματικών έργων το οποίο ανατέθηκε στο βερονέζο αρχιτέκτονα Michele Sanmicheli.

Ανάμεσα στα σχέδια που έκανε ήταν και εκείνο του χερσαίου τείχους της πόλης που θεμελιώθηκε το 1540 και ολοκληρώθηκε το 1570. Ο Χαϊρεντίν Μπαρμπαρόσσα λεηλάτησε τον Αποκόρωνα, τα περίχωρα των Χανίων, το Ρέθυμνο και τη Σητεία.
Η επιδρομή του Ουλούτζ- Αλή στις 7 Ιουλίου 1571 ήταν καταστροφική. Oι Τούρκοι βρήκαν έρημη της πόλη, τη λεηλάτησαν και την τύλιξαν στις φλόγες. Τα περισσότερα σπίτια κάηκαν, τα τείχη του Castel Vecchio και το χερσαίο τείχος που μόλις είχε ολοκληρωθεί αφανίστηκαν. Όλα αυτά στάθηκαν η αιτία για να παρθεί η απόφαση της κατασκευής φρουρίου πάνω στο λόφο του Παλαιοκάστρου μέσα στο οποίο σχεδίαζαν να χτίσουν και τα σπίτια της πόλης.

Πράγματι το 1573, όταν ρέκτορας ήταν ο Alvise Lando, έγινε η θεμελίωση του κάστρου. Τα αρχικά σχέδια έκανε ο αρχιτέκτονας Sforza Palllavicini και την επίβλεψη ανέλαβε ο μηχανικός Gian Paolo Ferrari.

Μετά την ολοκλήρωση της Φορτέτζας διαπιστώθηκε ότι ο χώρος ήταν πολύ περιορισμένος για να μπορέσει να περιλάβει όλες τις κατοικίες, οπότε αποφασίστηκε ότι ο χώρος του κάστρου θα φιλοξενούσε τη βενετική διοίκηση, τη λατινική επισκοπή και τις στρατιωτικές αρχές και θα χρησίμευε ως καταφύγιο για τους κατοίκους σε περίπτωση εκτάκτου ανάγκης.

Μετά την ανέγερση του φρουρίου της Φορτέτζας και το πέρασμα των χρόνων οι βενετοί είχαν πια εδραιώσει τη θέση τους στο νησί. Έτσι το τρίτο τέταρτο του 16ου αι., ο χαρακτήρας της πόλης άρχισε να γίνεται αναγεννησιακός σύμφωνα με τα βενετσιάνικα πρότυπα. Στη φάση αυτή εντάσσεται η ανέγερση πολυτελών δημόσιων και ιδιωτικών κτιρίων και η πόλη αποκτά, όπως και η Βενετία, κεντρική πλατεία (piazza), Λέσχη Ευγενών (Loggia), κρήνες όπως η Rimondi, μέγάλο ηλιακό ρολόϊ, κεντρική οδό και μικρές παρακαμπτήριες που οδηγούσαν στους ναούς, τα μοναστήρια, τα αρχοντικά και τις απλές κατοικίες.

Τα περισσότερα από τα λαμπρά αυτά οικοδομήματα με τα ποικίλα θυρώματα, άλλοτε απλά και άλλοτε εξαιρετικά μνημειακά στέκουν ακόμα και σήμερα μάρτυρες της λαμπρής αυτής φάσης της ρεθεμνιώτικης ιστορίας. Μέσα σ΄ αυτό το αναγεννησιακό περιβάλλον στο οποίο οπωσδήποτε υπερτερούσε το ελληνικό στοιχείο προέκυψε η σύζευξη των δύο πολιτισμών με σημαντικές επιδράσεις στον πνευματικό και καλλιτεχνικό χώρο.

Λόγιοι, όπως ο Μάρκος Μουσούρος, ο Ζαχαρίας Καλλιέργης και οι αδερφοί Βεργίκιοι διέπρεψαν στην Ευρώπη, ενώ ο Γ. Χορτάτζης, ο Τρώιλος και ο ποιητής του Κρητικού Πολέμου Μαρίνος Τζάνε Μπουνιαλής διακρίθηκαν για τις λογοτεχνικές τους ικανότητες και συνέβαλαν στην άνθιση της κρητικής λογοτεχνίας. Αλλά και η αναγέννηση στη ζωγραφική, εκφράστηκε από καλλιτέχνες όπως ο Εμμανουήλ Λαμπάρδος και Εμμανουήλ Μπουνιαλής που αποτέλεσαν άξιους εκπροσώπους της λεγόμενης Κρητικής Σχολής.

To Ρέθυμνο πολιορκείται. Το 1645 αποβιβάστηκαν τα πρώτα τουρκικά στρατεύματα στα Χανιά και αμέσως άρχισε η πολιορκία της πόλης που μετά από δύο μήνες παραδόθηκε.

Ο μεγάλος βενετοτουρκικός πόλεμος του 17ου αιώνα είχε ξεκινήσει. Στις 29 Σεπτέμβρη 1646 τα στρατεύματα του Χουσεϊν Πασά έφθασαν μπροστά στα τείχη της πόλης του Ρεθύμνου που ήδη είχε αποδυναμωθεί εξαιτίας των τακτικών επιδρομών που έκαναν από πριν οι εγκατεστημένοι πλέον στην περιοχή των Χανίων Τούρκοι.

Οι πολίτες και οι άμαχοι συγκεντρώθηκαν μέσα στο φρούριο όπου η κατάσταση ήταν δραματική λόγω του λοιμού, των τραυματιών και της έλλειψης τροφίμων και κυρίως πυρομαχικών. Όταν ο δοιηκητής συνειδητοποίησε την αδυναμία γα περαιτέρω άμυνα σήκωσε λευκή σημαία και διαπραγματεύτηκε, ευτυχώς με ευνοϊκούς όρους, την παράδοση του Ρεθύμνου: όσοι κάτοικοι επιθυμούσαν μεταφέρθηκαν στο Χάνδακα ενώ όσοι έμειναν έγιναν φόρου υποτελείς στο Σουλτάνο.

Η Φορτέτζα του Ρεθύμνου παραδόθηκε στους Τούρκους στις 13 Νοεμβρίου 1646.

Η επικράτηση των Τούρκων στο Ρέθυμνο (1669-1898), όπως και σε ολόκληρη την Κρήτη, έφερε σημαντικές αλλαγές τόσο στον διοικητικό, οικονομικό και πληθυσμιακό τομέα αλλά κυρίως στον πνευματικό και στον καθημερινό τρόπο ζωής. Η Κρήτη που αποτελούσε πλέον μία μεγάλη περιφέρεια χωρίστηκε αρχικά σε τρία διαμερίσματα : του Χάνδακα, του Ρεθύμνου και των Χανίων και αργότερα και του Λασιθίου, καθένα από τα οποία διοικείτο από έναν πασά. Η εικόνα της πόλης άλλαξε ριζικά.

Οι κατακτητές εγκαταστάθηκαν στα βενετσιάνικα αρχοντικά, τα εμπλούτισαν με τα δικά τους αρχιτεκτονικά στοιχεία και τόνισαν ακόμα περισσότερο την παρουσία τους με τους με τα τζαμιά και τους μιναρέδες που ύψωσαν. Στα αλλοτινά στενάκια του βενετσιάνικου ιστού της πόλης του Ρεθύμνου ξεπρόβαλαν τώρα τα «σαχνισιά», τα κιόσκια που πρόσθεσαν στις προσόψεις των σπιτιών δίνοντας στην πόλη το δικό τους χαρακτήρα, αυτόν της μουσουλμανικής πόλης. Πολλές από τις εκκλησίες καταστράφηκαν και άλλες μετατράπηκαν σε τζαμιά. Ο πνευματικός μαρασμός που ακολούθησε ήταν αναμενόμενος. Η άνθιση των γραμμάτων και των τεχνών της «Κρητικής αναγέννησης» ήταν πια παρελθόν. Οι σφαγές και οι λεηλασίες κατά των χριστιανών και των περιουσιών τους οδήγησαν τους κρητικούς σε μια σειρά από εξεγέρσεις και επαναστάσεις ανάμεσα στις οποίες και αυτή του 1821 που έγινε στο πλαίσιο του συνολικού ξεσηκωμού των Ελλήνων κατά των Τούρκων κατακτητών.

Ούτε όμως με την επανάσταση του 1821 η Κρήτη δεν κατάφερε να κερδίσει την ελευθερία της και η παραχώρησή της στον Αιγύπτιο Αντιβασιλιά Μεχμέτ Αλή (1830-1841) δεν αποτέλεσε παρά μια μικρή ανακούφιση για το χριστιανικό πληθυσμό του νησιού που εξακολούθησε να μάχεται για την ελευθερία του. Όσο περνούσαν τα χρόνια οι συνεχείς αγώνες έφερναν κάποια αποτελέσματα και οι χριστιανοί όλο και κατακτούσαν κάποια προνόμια σχετικά με την ανεξιθρησκία και την απόκτηση περιουσίας. Τίποτα όμως δεν ικανοποιούσε τους κρητικούς που αυτό που αποζητούσαν ήταν η πλήρης απελευθέρωσή τους και η ένωσή τους με την υπόλοιπη Ελλάδα.

Ο κορυφαίος αγώνας δόθηκε με την Μεγάλη Κρητική Επανάσταση που κράτησε από το 1866 έως το 1869 με σημαντικότερο γεγονός το Ολοκαύτωμα του Αρκαδιού. Ακόμα και μετά το συγκλονιστικό αυτό γεγονός και το ύψιστο αγώνα για ελευθερία η Κρήτη εξακολουθούσε να παραμένει κάτω από την Τούρκικη κυριαρχία με τις ίδιες συνθήκες γεγονός που οδήγησε σε νέα επανάσταση, αυτήν του 1878 με την οποία εξασφαλίστηκαν αρκετά θρησκευτικά και πολιτικά προνόμια με κυριότερο το ότι μπορούσε ο Γενικός Διοικητής Κρήτης να είναι Κρητικός.

Αντί όμως τα πράγματα να πηγαίνουν όλο και στο καλύτερο, από το 1890 έως το 1895 οι Τούρκοι σκλήρυναν ακόμα περισσότερο τη στάση τους απέναντι στους ντόπιους και με τη συμπεριφορά τους οδήγησαν στην επανάσταση του 1897 με την οποία κατοχυρώθηκε η Αυτονομία της Κρήτης.